Ставши гетьманом, він був змушений підписати Коломацькі статті, що обмежували й без того куцу автономію України і владу гетьмана. Бувши близьким другом російського імператора Петра І, він виконував всі його накази.
У 1702 р. у Мазепи з'явився небезпечний конкурент в особі фастівського полковника С. Палія, що підняв повстання на польському Правобережжі з метою визволитися від поляків та об'єднати Україну. Палій був прихильником козацького, демократичного ладу в Україні, а Мазепа – аристократичного, тому за доносами Мазепи Палій був усунутий та за вказівкою Петра І засланий до Сибіру.
Північна війна Росії зі Швецією підривала сили України, і гетьман вирішив скористатися поразками російського війська у перший період війни. З 1706 р. він розпочинає таємні зносини зі шведським королем Карлом XII, а в 1708 р. переходить на його бік з метою відірвати Україну від Росії. Водночас він укладає договір з польським королем про перехід України під владу Польщі. Однак у червні 1709 р. шведські війська під Полтавою зазнали поразки, через яку стали нездійсненими плани гетьмана. Мазепа врятувався втечею до Молдови, де й помер в 1710 році.
